Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice

Un estudio publicado en el número de Diciembre de 2008 de PNAS, muestra como el tratamiento precoz con los inhibidores de tirosinquinasa imatinib y sunitinib es capaz de prevenir la aparición de diabetes mellitus tipo 1 e incluso revertirla en ratones NOD (nonobese diabetic).

Imatinib tiene actividad inmunomoduladora (inhibiendo la actividad de células dendríticas, macrófagos y linfocitos T) y diversos estudios han mostrado su efectividad en modelos animales de autoinmunidad (artritis, nefritis lúpica). Se han descrito casos puntuales de mejoría en pacientes con artritis reumatoide, psoriasis o Crohn en ensayos fase I.

En este estudio los ratones recibieron placebo o 1,5 mg/día de imatinib (dosis aproximadamente 5 a 8 veces superior por kg de peso a la empleada habitualmente en humanos (400-600 mg/día)) durante 7 semanas (de la 12 a la 19 de vida) antes de la aparición de diabetes, aún con evidencia de insulitis intensa. El tratamiento consiguió disminuir su prevalencia (20% vs 71% en la semana 30, figura 1).

Figura 1

Cuando el tratamiento se inició tras el debut, la diabetes revirtió en el 80% de los tratados a las dos semanas frente a ninguno en el grupo placebo (figura 2). Tras la suspensión del tratamiento a las 3 semanas, en todos los casos se evidenció recidiva de la enfermedad, sin embargo, un tratamiento más prolongado (10 semanas) se asoció con remisión de larga duración (figura 3).

Figura 2

Figura 3

Los autores encuentran resultados similares tras tratamiento con sunitinib y realizan diversos experimentos que muestran que este efecto se debe a la inhibición de PDGFR por estos fármacos (la de abl y c-kit no parece jugar un papel importante).

NUMERO DEL JAMA DEDICADO POR COMPLETO A LA DIABETES

Número monográfico del JAMA dedicado a la diabetes y de texto libre

Múltiples trabajos destacando el transplante de células madre y un editorial de Nathan

DIABETES TIPO 1 Y ENFERMEDAD CELIACA

Estudio publicado en el NEJM en el que encuentran como la susceptibilidad para padecer enfermedad celíaca y diabetes tipo 1 comparten varios alelos , lo cual apoya la hipótesis de que el consumo de gluten o cereales pueden ser un factor ambiental que influya en la aparición de la diabetes tipo 1, tras alterar la función inmune intestinal, que estaría relacionada con el sistema inmune pancreático. Esto podría tener importancia en la alimentación infantil y ya sabemos que están en marcha estudios evitando la leche animal en la infancia.

Editorial sobre el artículo

Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes

Un artículo publicado la semana pasada en Nature por investigadores de Yale explora la relación existente entre la interrelación con bacterias de la microbiota intestinal y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. La incidencia de diabetes en ratones NOD (non obese diabetic, un modelo animal de DM1) depende del ambiente microbiológico en el que se desarrollan. Los autores demuestran que ratones NOD carentes de la proteina MyD88 (un adaptador implicado en la respuesta inmume innata) no expuestos a gérmenes desarrollan DM1 franca y sin embargo, esta incidencia disminuye cuando son colonizados por bacterias de la flora intestinal humana. Por otra parte, la deficiencia de MyD88, induce cambios en la composición de la flora del intestino distal de los ratones, y la exposición de otros ratones NOD sin déficit de MyD88 (sin déficit en la inmunidad innata) a esta flora específica se acompaña de un menor desarrollo de DM1. ¿Podrá la administración un cóctel de bacterias prevenir la DM1 en poblaciones de riesgo?

GAD Treatment and Insulin Secretion in Recent-Onset Type 1 Diabetes

En el número de esta semana del New England Journal of Medicine aparece publicado un estudio de un grupo de Linköping (Suecia) sobre el tratamiento con decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) en pacientes con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico. Los resultados muestran que el tratamiento (administrado por vía subcutánea en dos únicas dosis) se asocia con un menor descenso de las concentraciones de péptido C basal (-0.62 vs -0.85 ng/mL, p 0.045) y estimulado con un test de comida estándar (-2.20 vs -3.08 ng/mL·2h, p 0.04) tras 30 meses de seguimiento. Los pacientes que recibieron el tratamiento de forma precoz (tiempo de evolución menor de 6 meses) fueron los únicos que obtuvieron este beneficio. Quedan por demostrar cuestiones como la relevancia clínica a medio y largo plazo de estos hallazgos, el régimen terapéutico idóneo, su superioridad/inferioridad respecto a otras intervenciones (ej. tratamiento con anticuerpos monoclonales antiCD3 (OKT3)) o incluso la posibilidad de un efecto aditivo/sinérgico al combinarlas.

Monitorización continua de glucosa en diabéticos tipo 1

Se ha presentado el primer estudio, patrocinado por la JDRF, que demuestra que la monitorización continua de la glucemia consigue un mejor control de la glucemia cuando se realiza 6 o más días a la semana como hace el grupo de pacientes adultos (>25 años) del estudio.

Malformaciones congénitas y diabetes mellitus

Estudio multicéntrico demostrando la fuerte asociación de diabetes pregestacional y malformaciones únicas y múltiples en recién nacidos.

NOTA DE PRENSA DE EXUBERA

Más abajo podeis leer la nota de prensa de Pfizer sobre carcinomas de pulmón en pacientes en tratamiento con Exubera. Parece que ya vamos sabiendo más del porqué de su retirada,a sí como de la retirada de las otras insulinas inhaladas.

DRAFT EXUBERA PRESS RELEASE
EMBARGOED UNTIL April 9, 2008
PFIZER STATEMENT ON EXUBERA
LABELING UPDATE IN THE UNITED STATES
Pfizer Inc said today that it updated the US product labeling for EXUBERA® (insulin human
[rDNA original]) Inhalation Powder to include a warning with safety information about lung cancer cases observed in patients who used Exubera.
This update is based on an ongoing review of the data from the Exubera clinical trial program and post-marketing experience by Pfizer and the Food and Drug Administration (FDA). Since the inception of the program, Pfizer has continuously monitored respiratory safety. Over the course of the clinical trial program, 6 of the 4,740 Exubera-treated patients versus 1 of the 4,292 patients not treated with Exubera developed lung cancer. In addition there was a post-marketing report of lung cancer in one Exubera-treated patient. The update to the labeling states that all patients who developed lung cancer had a prior history of cigarette smoking, and that there were too few cases to determine whether the development of lung cancer is related to the use of Exubera.
“Pfizer is vigilant in monitoring adverse drug reports for all its products, including Exubera, which has shown in clinical trials to be a safe and effective medicine in the treatment of adults with type 1 or type 2 diabetes,” said Joe Feczko, MD Pfizer’s Chief Medical Officer.
Pfizer announced in October 2007 that it would stop marketing Exubera because it did not meet
customers’ needs or financial expectations. Nektar announced today that it has stopped its
search for a new marketing partner. Pfizer will be discussing the timing of marketing
authorization withdrawals with regulatory agencies.
“Some patients continue to take Exubera including those enrolled in extended transition
programs or clinical trials. We are working closely with patients and their physicians to ensure
the continued orderly transition from Exubera to alternative therapies. Physicians should seek
alternate treatment options to maintain patients’ glycemic control,” said Dr. Feczko.
Pfizer remains committed to helping diabetes patients and their doctors manage the many
conditions that are associated with diabetes, including heart disease and DPN (diabetic
peripheral neuropathy). Pfizer is developing new treatments for diabetes, an area of huge unmet
medical need. Our R&D portfolio spans the width of the diabetes continuum, from genetic
susceptibility at birth to the onset of devastating complications.
Diabetes currently affects an estimated 230 million people worldwide and nearly 21 million in the U.S. Despite the existence of available therapies for diabetes, millions of patients do not achieve or maintain acceptable blood sugar levels which can leave them at increased risk for the
complications of diabetes.
Exubera is a prescription medicine that you breathe in through your mouth using the Exubera®
Inhaler. It is a short-acting insulin that helps to control high blood sugar in adults with diabetes. If you have Type 1 diabetes, Exubera should be taken with longer-acting insulin. If you have Type 2 Diabetes, Exubera may be used by itself or with diabetes pills. Some patients with Type 2 diabetes will need to take some longer-acting insulin in addition to Exubera.
For additional information about Exubera, please see Exubera.com
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Risk of microalbuminuria and progression to macroalbuminuria in a cohort with childhood onset type 1 diabetes: prospective observational study

Se observa que en niños con diabetes tipo 1 el único factor que se asocia con el desarrollo de microalbuminuria es el mal control glucémico y los asociados con la evolución a macroalbuminuria son de nuevo el mal control glucémico y también la microalbuminuria (perisistnete o intermitente). El riesgo de microalbuminuria es superior al de cohortes de adultos llegando al 10 % a los 10 años d evolución y al 50 % a los 19 años, mientras que la tasa de macroalbuminuria es similar al de las cohortes de diabéticos de comienzo en edad adulta,13,9 % a los 19 años de evolución, pero la presentación es a una edad más joven , y para mejorar el pronóstico puede ser necesaria la intervención temprana en pacientes normotensos.

LOS INMUNOSUPRESORES SON LOS QUE IMPIDEN EL EXITO EN EL TRANSPLANTE DE ISLOTES

Comentario en el NEJM sobre el efecto nocivo de los inmunosupresores que se usan en la actualidad sobre la capacidad de proliferación de las células beta. Todo a partir de un trabajo de Nir que demuestra en un modelo animal la capacidad de proliferación de las células beta y como esa potencialidad desaparece si se utilizan los inmunosupresores como sirolimus o tacrolimus.

NUEVO CONSENSUS STATEMENT DE LA ADA

Se ha publicado un nuevo consenso en el Diabetes Care sobre las situaciones hiperglucémicas, cetoacidosis e hiperosomolar. Interesantes los algoritmos de tratamiento.