Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230)

Un ensayo multicéntrico fase II sobre la efectividad del tratamiento con el análogo de somatostatina multiligando pasireótido (SOM230) en pacientes con enfermedad de Cushing ha sido publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (por el momento sólo disponible en versión electrónica). Este análogo presenta gran afinidad por varios subtipos de receptores de somatostatina (todos excepto sstr4), y, en concreto, una afinidad 40 veces superior a octreótido (y una actividad funcional 150 veces superior) por el sstr5, que es el expresado predominantemente en células corticotropas tumorales. El estudio muestra los efectos a corto plazo del tratamiento con 600 mcg/12h de pasireótido vía subcutánea durante 15 días en 29 pacientes (21 mujeres, 7 hombres, edad media 40 años) con enfermedad de Cushing de novo, persistente o recidivante tras cirugía transesfenoidal (desconocemos cuántos de cada subgrupo), de los cuales 7 eran macros, 12 eran micros, 5 tenían RM normal y en 5 desconocemos cómo era la RM. El CLU medio basal fue 446.17 mcg/24h (rango 105.47-2156.57, vn <100 mcg/24h), si bien es necesario señalar que hasta 9 pacientes (31%) presentaban niveles muy ligeramente elevados (<200 mcg/24h). Con el tratamiento los valores de CLU disminuyeron un 44.5% de forma global (446.17 vs 247.55, p<0.013) a los 15 días. Los niveles disminuyeron en 22 de los 29 pacientes (76%) pero sólo se normalizaron en 5 de ellos (17%). Hubo una tendencia no significativa (p 0.102) a presentar niveles de CLU basales menores en aquellos que alcanzaron la normalización. No hubo diferencias en los niveles basales de cortisol ni ACTH entre respondedores y no respondedores. Los niveles de cortisol plasmático disminuyeron más en aquellos que alcanzaron la normalización de CLU (-45.2 vs 15.2 mcg·h/dL; p0.04) algo que no se evidenció en el caso de la ACTH (incluso 4 de los 7 pacientes en los que los niveles de CLU aumentaron mostraron un descenso de ACTH, sin que los autores propongan ninguna explicación para este fenómeno). Los autores no han estudiado si la presencia de receptores de somatostatina (especialmente sstr2 y sstr5) se asoció con la respuesta. En el análisis no se diferencian micros y macros, supongo que por el escaso tamaño muestral. Las figuras muestran estos datos, con los pacientes que alcanzaron la normalización señalados en gris (figura 1) o con flechas (figura 2).

Efectos secundarios. En 39 pacientes (los 29 anteriores y 10 más en los que no se puedo evaluar la respuesta hormonal (por falta de muestras o niveles basales normales de CLU) se estudió la seguridad y tolerabilidad. 34 pacientes (87%) presentaron efectos secundarios relacionados con el fármaco que en su mayoría (69% pacientes) fueron considerados leves (grado I). Los efectos secundarios más frecuentes fueron gastrointestinales (54% pacientes): diarrea (44%), náuseas (23%), dolor abdominal (18%) siempre grado I. El 36% presentó hiperglucemia, por general leve (12/14 pacientes) y en ocasiones autolimitada. Los dos pacientes que presentaron hiperglucemia más marcada habían sido previamente diagnosticados de diabetes mellitus o glucemia basal alterada. En tres pacientes fue necesario ajustar las dosis del fármaco como consecuencia de los efectos secundarios.

Farmacocinética. Se realizó un estudio de farmacocinética que mostró que la dosis de 600 mcg/12 horas es suficiente para alcanzar concentraciones >2mcg/L en los valles (consideradas oportunas) sin embargo los pacientes respondedores mostraron concentraciones plasmáticas medias más elevadas de pasireótido (119 vs 93.3 mcg·h/L) lo que hace pensar que quizás algunos pacientes se beneficien de dosis más elevadas si éstas no se acompañan de excesivos efectos secundarios.

En resumen, se trata de un estudio en fase II, preliminar, que muestra resultados prometedores. Pero aún queda mucho por hacer: son necesarios estudios a más largo plazo que confirmen el descenso de los niveles de CLU en más de una determinación, con más pacientes, que evalúen el efecto sobre el volumen tumoral además del control hormonal y diferentes pautas de tratamiento, para establecer el posible papel de pasireótido en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Un ensayo multicéntrico fase III, en el que participan varios grupos españoles, aportará más información al respecto.