The medical treatment of Cushing's disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline

El grupo de Nápoles ha publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, junto a algunos miembros del Erasmus Center de Rotterdam, un estudio sobre el tratamiento con cabergolina a largo plazo en pacientes con enfermedad de Cushing persistente tras la cirugía transesfenoidal (cortisol libre urinario medio 590 mcg/día (rango 299-971; vn <135). Los pacientes (16 micros y 4 macros) fueron tratados con cabergolina a dosis crecientes (hasta 1mg/día): 15 de los 20 (75%) presentaron un descenso superior al 25% en los valores de CLU a 3 meses, pero sólo 10 de los 20 (50%) alcanzaron niveles normales de CLU a 12 meses y 8 (40%) a los 24 meses. Resultados en principio muy interesantes pero de los que desconfío: en la imagen se representa a los 10 pacientes que alcanzaron la normalización (a 12 meses en línea discontinua y a 24 meses en línea continua); los triángulos representan la media de cortisol libre urinario de tres determinaciones de cada paciente a los 12 y 24 meses respectivamente: aunque los datos individuales no constan en el texto, la imagen muestra claramente que los pacientes 6 y 13 tienen niveles por encima del rango normal (135 mcg/24h) y más aún, que prácticamente todos los demás (excepto los pacientes 16 y 18) presentan niveles de CLU en el límite alto de la normalidad (teniendo en cuenta que ese valor es la media de tres determinaciones no me extrañaría que no estuvieran perfectamente controlados). El CLU final medio fue 118.5 mcg/día (a 12 meses) y 115.4 mcg/día (a 24 meses).



El número encima de cada flecha representa la dosis semanal de cabergolina (mg) empleada en cada caso (mediana 3.5 mg/semana). Llama la atención la diferencia en las dosis empleadas, y que algunos pacientes sólo precisen 1mg a la semana, sin que esto guarde al parecer (los autores no lo precisan) relación con los niveles basales de CLU. Probablemente existe un subgrupo de pacientes en los que el tratamiento con cabergolina es efectivo y otro en el que no. Los autores prácticamente no hacen ningún esfuerzo por definir estos grupos y no comparan características como niveles de CLU, volumen del resto tumoral o si se trataba inicialmente de micros o macros. Sorprende que no hayan estudiado tampoco la presencia de receptores D2 en estos tumores, y más concretamente de la isoforma corta del receptor (D2short), cuando este mismo grupo ha publicado datos al respecto en tumores corticotropos in vitro y en tumores no funcionantes: supongo que se lo guardan para otro artículo.

El efecto del tratamiento con cabergolina sobre el volumen del resto tumoral es tocado un poco de pasada. De lo mencionado en el texto se intuye que éste no cambió de forma significativa en el conjunto de pacientes pero sí en el subgrupo en el que se ‘normalizaron’ los niveles de CLU (basal 224.3±31.9 mm3, 12 meses 158.1±46.2 mm3, p <0.05). En todo caso, y puesto que se trata de restos tumorales muy pequeños en los que la medición puede no ser precisa (los autores no especifican que software han utilizado) a mí me parece más interesante el hecho de que en 4 de los 20 pacientes (todos ellos respondedores) se objetivó una disminución de volumen superior al 25% (aunque es necesario conocer el volumen de dichos restos, quizás tan diminutos que ni siquiera un 25% sea relevante).

En resumen: habrá que esperar a que estos datos se confirmen en series más grandes y por otros grupos, y a que se estudien factores que permitan predecir la respuesta, pero parece que cabergolina puede tener un lugar en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con enfermedad de Cushing persistente tras la cirugía.