Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230)

Un ensayo multicéntrico fase II sobre la efectividad del tratamiento con el análogo de somatostatina multiligando pasireótido (SOM230) en pacientes con enfermedad de Cushing ha sido publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (por el momento sólo disponible en versión electrónica). Este análogo presenta gran afinidad por varios subtipos de receptores de somatostatina (todos excepto sstr4), y, en concreto, una afinidad 40 veces superior a octreótido (y una actividad funcional 150 veces superior) por el sstr5, que es el expresado predominantemente en células corticotropas tumorales. El estudio muestra los efectos a corto plazo del tratamiento con 600 mcg/12h de pasireótido vía subcutánea durante 15 días en 29 pacientes (21 mujeres, 7 hombres, edad media 40 años) con enfermedad de Cushing de novo, persistente o recidivante tras cirugía transesfenoidal (desconocemos cuántos de cada subgrupo), de los cuales 7 eran macros, 12 eran micros, 5 tenían RM normal y en 5 desconocemos cómo era la RM. El CLU medio basal fue 446.17 mcg/24h (rango 105.47-2156.57, vn <100 mcg/24h), si bien es necesario señalar que hasta 9 pacientes (31%) presentaban niveles muy ligeramente elevados (<200 mcg/24h). Con el tratamiento los valores de CLU disminuyeron un 44.5% de forma global (446.17 vs 247.55, p<0.013) a los 15 días. Los niveles disminuyeron en 22 de los 29 pacientes (76%) pero sólo se normalizaron en 5 de ellos (17%). Hubo una tendencia no significativa (p 0.102) a presentar niveles de CLU basales menores en aquellos que alcanzaron la normalización. No hubo diferencias en los niveles basales de cortisol ni ACTH entre respondedores y no respondedores. Los niveles de cortisol plasmático disminuyeron más en aquellos que alcanzaron la normalización de CLU (-45.2 vs 15.2 mcg·h/dL; p0.04) algo que no se evidenció en el caso de la ACTH (incluso 4 de los 7 pacientes en los que los niveles de CLU aumentaron mostraron un descenso de ACTH, sin que los autores propongan ninguna explicación para este fenómeno). Los autores no han estudiado si la presencia de receptores de somatostatina (especialmente sstr2 y sstr5) se asoció con la respuesta. En el análisis no se diferencian micros y macros, supongo que por el escaso tamaño muestral. Las figuras muestran estos datos, con los pacientes que alcanzaron la normalización señalados en gris (figura 1) o con flechas (figura 2).

Efectos secundarios. En 39 pacientes (los 29 anteriores y 10 más en los que no se puedo evaluar la respuesta hormonal (por falta de muestras o niveles basales normales de CLU) se estudió la seguridad y tolerabilidad. 34 pacientes (87%) presentaron efectos secundarios relacionados con el fármaco que en su mayoría (69% pacientes) fueron considerados leves (grado I). Los efectos secundarios más frecuentes fueron gastrointestinales (54% pacientes): diarrea (44%), náuseas (23%), dolor abdominal (18%) siempre grado I. El 36% presentó hiperglucemia, por general leve (12/14 pacientes) y en ocasiones autolimitada. Los dos pacientes que presentaron hiperglucemia más marcada habían sido previamente diagnosticados de diabetes mellitus o glucemia basal alterada. En tres pacientes fue necesario ajustar las dosis del fármaco como consecuencia de los efectos secundarios.

Farmacocinética. Se realizó un estudio de farmacocinética que mostró que la dosis de 600 mcg/12 horas es suficiente para alcanzar concentraciones >2mcg/L en los valles (consideradas oportunas) sin embargo los pacientes respondedores mostraron concentraciones plasmáticas medias más elevadas de pasireótido (119 vs 93.3 mcg·h/L) lo que hace pensar que quizás algunos pacientes se beneficien de dosis más elevadas si éstas no se acompañan de excesivos efectos secundarios.

En resumen, se trata de un estudio en fase II, preliminar, que muestra resultados prometedores. Pero aún queda mucho por hacer: son necesarios estudios a más largo plazo que confirmen el descenso de los niveles de CLU en más de una determinación, con más pacientes, que evalúen el efecto sobre el volumen tumoral además del control hormonal y diferentes pautas de tratamiento, para establecer el posible papel de pasireótido en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. Un ensayo multicéntrico fase III, en el que participan varios grupos españoles, aportará más información al respecto.

The medical treatment of Cushing's disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline

El grupo de Nápoles ha publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, junto a algunos miembros del Erasmus Center de Rotterdam, un estudio sobre el tratamiento con cabergolina a largo plazo en pacientes con enfermedad de Cushing persistente tras la cirugía transesfenoidal (cortisol libre urinario medio 590 mcg/día (rango 299-971; vn <135). Los pacientes (16 micros y 4 macros) fueron tratados con cabergolina a dosis crecientes (hasta 1mg/día): 15 de los 20 (75%) presentaron un descenso superior al 25% en los valores de CLU a 3 meses, pero sólo 10 de los 20 (50%) alcanzaron niveles normales de CLU a 12 meses y 8 (40%) a los 24 meses. Resultados en principio muy interesantes pero de los que desconfío: en la imagen se representa a los 10 pacientes que alcanzaron la normalización (a 12 meses en línea discontinua y a 24 meses en línea continua); los triángulos representan la media de cortisol libre urinario de tres determinaciones de cada paciente a los 12 y 24 meses respectivamente: aunque los datos individuales no constan en el texto, la imagen muestra claramente que los pacientes 6 y 13 tienen niveles por encima del rango normal (135 mcg/24h) y más aún, que prácticamente todos los demás (excepto los pacientes 16 y 18) presentan niveles de CLU en el límite alto de la normalidad (teniendo en cuenta que ese valor es la media de tres determinaciones no me extrañaría que no estuvieran perfectamente controlados). El CLU final medio fue 118.5 mcg/día (a 12 meses) y 115.4 mcg/día (a 24 meses).



El número encima de cada flecha representa la dosis semanal de cabergolina (mg) empleada en cada caso (mediana 3.5 mg/semana). Llama la atención la diferencia en las dosis empleadas, y que algunos pacientes sólo precisen 1mg a la semana, sin que esto guarde al parecer (los autores no lo precisan) relación con los niveles basales de CLU. Probablemente existe un subgrupo de pacientes en los que el tratamiento con cabergolina es efectivo y otro en el que no. Los autores prácticamente no hacen ningún esfuerzo por definir estos grupos y no comparan características como niveles de CLU, volumen del resto tumoral o si se trataba inicialmente de micros o macros. Sorprende que no hayan estudiado tampoco la presencia de receptores D2 en estos tumores, y más concretamente de la isoforma corta del receptor (D2short), cuando este mismo grupo ha publicado datos al respecto en tumores corticotropos in vitro y en tumores no funcionantes: supongo que se lo guardan para otro artículo.

El efecto del tratamiento con cabergolina sobre el volumen del resto tumoral es tocado un poco de pasada. De lo mencionado en el texto se intuye que éste no cambió de forma significativa en el conjunto de pacientes pero sí en el subgrupo en el que se ‘normalizaron’ los niveles de CLU (basal 224.3±31.9 mm3, 12 meses 158.1±46.2 mm3, p <0.05). En todo caso, y puesto que se trata de restos tumorales muy pequeños en los que la medición puede no ser precisa (los autores no especifican que software han utilizado) a mí me parece más interesante el hecho de que en 4 de los 20 pacientes (todos ellos respondedores) se objetivó una disminución de volumen superior al 25% (aunque es necesario conocer el volumen de dichos restos, quizás tan diminutos que ni siquiera un 25% sea relevante).

En resumen: habrá que esperar a que estos datos se confirmen en series más grandes y por otros grupos, y a que se estudien factores que permitan predecir la respuesta, pero parece que cabergolina puede tener un lugar en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con enfermedad de Cushing persistente tras la cirugía.

SINDROME DE CUSHING

La Endocrine Society publica su guía clínica sobre el diagnóstico del S. de Cushing en el JCEM de Mayo. En el mismo número hay un metanálisis sobre los tests diagnósticos en esta enfermedad. Para completar el asunto también hay una revisión sobre la resistencia generalizada a los glucocorticoides